Zilupes pilsēta sāka veidoties ap 1900. gadu sakarā ar Ventspils-Maskavas-Ribinskas dzelzceļa būvniecību. Pie Zilupes stacijas Zilupes upes kreisajā krastā sāka apmesties uz dzīvi dzelzceļa strādnieki, kalpotāji, tirgotāji u. c. Tā kā staciju būvēja uz barona Rozena zemes, tādēļ arī stacija sākumā tika nosaukta par Rozenovu. Jau 1908. gadā Zilupē bija zemstes priekšnieks, policijas pristavs, darbojās pasts, skola un tirdzniecības uzņēmumi, kas apkalpoja plašu apkārtni. Zilupes attīstību pārtrauca I Pasaules karš, kad tika uzspridzināts dzelzceļa tilts, izjauktas pārbrauktuves un pārtraukta satiksme ar tālāko apkārtni. No 1918. gada novembra līdz 1920. gada janvārim Zilupē pastāvēja lielinieku vara. Pēc patstāvīgas Latvijas valsts nodibināšanas un atbrīvošanās cīņām Zilupē sākās jauns uzplaukums saimnieciskajā jomā – tika nodibināti maiņas punkti, kas iemainīja no Krievijas ievestos dārgmetālus un caur Zilupi tos sūtīja tālāk uz Rīgu. 1924. gada pēc maiņas punktu slēgšanas Zilupes saimnieciskā darbība stipri samazinājās. 1931. gadā Zilupe ieguva pilsētas tiesības. 1940. g. jūnijā Zilupē ienāca PSRS okupācijas karaspēks. Sākās padomju okupācijas iestāžu darbība. 1941. g. jūlija sākumā visā Latvijā, arī Zilupē, nodibinājās vācu okupācijas režīms. 2. pasaules kara laikā 1944. g. 17. jūlijā padomju okupācijas karaspēks Zilupē ienāca otrreiz. PSRS varas iestāžu rīkotajās deportācijās un arestos cieta arī Zilupes iedzīvotāji. No 1949. līdz 1959. gadam Zilupe bija rajona centrs