Vēstures avotos Smiltenes vārds pirmo reizi minēts 1427. gadā. Pie vācu bruņinieku celtās pils bija izveidojusies prāva apmetne – Smiltenes ciems. 16.-18. gs. karos Smiltene tika nopostīta. Straujš pilsētas uzplaukums sākās 19. gs. beigās, kad Smiltenes muižas īpašnieks kņazs Līvens sadalīja zemi gruntsgabalos un iznomāja tos mūža rentē. Līdz Pirmajam pasaules karam Smiltenē uzcēla pirmo hidroelektrostaciju Baltijā (1913) un atklāja šaursliežu dzelzceļa līniju Smiltene – Valmiera – Ainaži (1911). Pilsētas izaugsme turpinājās Latvijas Republikas laikā, īpaši pēc pilsētas tiesību piešķiršanas 1920. gadā. Pilsētā bija tirdzniecības un rūpniecības uzņēmumi (dzirnavas, pienotava, kokzāģētavas). 1935. gadā bija 410 dzīvojamās mājas, no tām 51 mūra. Otrā pasaules kara beigās (1944. gada septembrī) ugunsgrēkā gāja bojā pilsētas centrālā daļa